東西冷戦下の1964年、米特殊部隊“FOX”に所属する若き兵士、暗号名“ネイキッド・スネーク”は、科学者ソコロフの亡命幇助のため、ソ連へと赴く。本作の舞台はPS2では表現が難しいとされていた、森林、山岳地帯などの自然環境と基地や工場などの人工構造物に分かれるが、自然環境下での行動の割合が高くなっている。PS2では不可能といわれていた密林をあえて舞台に選んだと製作者は語っており、前作「メタルギアソリッド2 サンズ・オブ・リバティ」からグラフィックスや演出も更なる進化を遂げた
